Предыдущие части здесь.

За последние пару десятков лет учёным удалось открыть несколько сигнальных маршрутов в организмах животных и регуляторов, отвечающих за продление жизни. К их числу относятся инсулиновый и инсулиноподобный факторы роста 1 (IGF-1), мишень рапамицина млекопитающих (mTOR, mammalian target of rapamycin) и сиртуины. Сиртуин 1 (Sitruin 1), – протеин, который кодируется у человека геном SIRT1. Исследований по этому протеину, гену, и его активации сегодня хватит, чтобы заполнить грузовик, и это, конечно, все равно недостаточно.

Нас интересует лишь один аспект работы этого комплекса – продление жизни. Сиртуины были найдены за работой по адаптации метаболизма к изменениям в диете и поддержке гомеостаза у млекопитающих. Так, например, активация гена, кодирующего эти протеины, была обнаружена в условиях ограниченного питания. Упрощённое объяснение – когда организм находится в условиях ограниченного питания, организм посредством этого комплекса пытается регулировать и отчасти консервировать свою деятельность, что приводит к положительным изменениям, в частности к продлению жизни и омоложению. К слову, впервые концепцию ограничения питания как метод достижения хорошего здоровья и долгой жизни сформулировал Экикен Каибара, японский философ, в 1713 году. Он скончался на следующий год в возрасте 84 лет, что по меркам 18 века было очень неплохо.

Вот почему многие надежды у людей связаны с диетой с ограниченным содержанием калорий. Вот почему ещё большие надежды связывались с методами и компонентами, которые могли бы мимикрировать такую диету в организме – например, деятельность резвератрола, молекулы, действие которого в организме приводит к активации/деактивации части тех же генов, что и при диете с ограничением калорий.

Что будет, если мимикрировать эффект диеты напрямую, путём производства сиртуина в организме? В сентябрьском номере журнала Cell Metabolism, профессор Шин-ичиро Имаи с коллегами опубликовали работу (Satoh et al., 2013), которая и ответила на этот вопрос.

Диета с ограниченным питанием существенно увеличивает уровень протеина Sirt1 и вызывает нейронную активацию в дорсомедиальном и латеральном гипоталамическом ядре (dorsomedial and lateral hypothalamic nuclei), чего не происходит у мыши с дефицитом Sirt1. Возникла гипотеза, что именно эти изменения в гипоталамусе защищают связанное со старением снижение митохондрических функций в скелетных мускулах, изменения в физической активности, температуре тела, потреблении кислорода и качестве сна.
Для изучения работы сиртуина была создана мышь со сверхэксперессией гена SIRT1 в большинстве тканей организма и мышь-BRASTO (brain-specific Sit1-overexpressing) – где увеличенное производство сиртуина происходит только в головном мозге.

Мышь со сверхэкспрессией SIRT1 во всем теле не показала какого-либо существенного продления жизни. А вот BRASTO оправдала надежды. Профессор Имаи со своей командой показали, что у 20-ти месячной крысы (эквивалент 70 летнего человека) показатели здоровья и активности были аналогичным 5-ти месячному возрасту (20 летнего человека). В среднем продолжительность жизни увеличилась на 16% для самочек и 9% для самцов. Если перенести это на людей, то это равнозначно 14 дополнительным годам для женщин и лет 7 для мужчин. Иначе говоря, для женщин это означало бы продление жизни до 100 лет, для мужчин – до 80 с половиной.

Причём мыши могли есть сколько угодно, безо всякого ограничения, в любое время. BRASTO мышки лучше и крепче спали. Смерть от рака для них откладывалась, в сравнении с контрольной группой. Имаи заметил, что изменения говорят не о замедлении процесса старения, а об его откладывании; скорость старения при этом не изменялась.

Выше: Модель роли гипоталамического Sirt1 в регулировании старения и продления жизни у млекопитающих. В гипоталамусе, а именно, в дорсомедиальном и латеральном гипоталамическом ядре, Sirt1 повышает экспрессию Ox2r (рецептор орексина второго типа) и нейронную активацию. Увеличенная нейронная активация в гипоталамусе стимулирует отдел симпатической нервной системы и поддерживает митохондрические функции скелетной мускулатуры, а также тонизирует физическую активность, температуру тела и потребление кислорода. Одновременно сохраняется «молодое» качество сна в процессе старения. Все это поддерживает физиологические характеристики, присущие молодости и приводит к продлению жизни.

Это, несомненно, интересное открытие, которое послужит отправной точкой для многих исследований. Практически, для человека, сейчас это не означает почти ничего: нельзя заново родиться с повышенной экспрессией какого-то гена в гипофизе. Изменить экспрессию этого гена с помощью химических или физических методов тоже возможности пока нет. Но меня заинтересовала возможность такой специфической активации гипоталамуса посредством исключительно психологических методов, и возникла пара идей, которые я собираюсь проверить. Преимущество таких методов – в том, что можно не ограничиваться одним феноменом – на сиртуинах свет клином не сошелся. Одна из идей касается нейронной обратной связи – возможности с помощью ЭЭГ (и не только) «увлечь» мозг идеей омоложения и продления жизни. Конечно, у меня нет возможности отслеживать активацию протеинов в гипоталамусе, но, как видно, есть множество других переменных второго порядка. Да вот прям сейчас и приступлю…

Satoh, A., Brace, Cynthia S., Rensing, N., Cliften, P., Wozniak, David F., Herzog, Erik D., . . . Imai, S.-i. (2013). Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell metabolism, 18(3), 416-430.

Картинка в начале статьи – сиртуин (Visual Science)

Диета с ограничением калорий (ДОК), когда человек ест без ухудшения качества питания, но со снижением количества калорий на 5-40% от нормы, увеличивает продолжительность жизни и способствует излечению многих хронических заболеваний (диабет, артрит и т.п.) у широкого класса животных. Предыдущие части цикла: первая, вторая, третья.

Было обнаружено, что диета, богатая насыщенными жирами, способствует образованию бета-амилоидов, одних из маркеров болезни Альцгеймера. Эпидемиологические исследования показали, что ожирение и диабет увеличивают риск болезни Альцгеймера в четыре раза. Напротив, ограничение потребления углеводов может уменьшить этот риск (Seneff, Wainwright, & Mascitelli, 2011).

Гипотеза гормезиса говорит, что токсические вещества или стрессоры, которые в больших количествах наносят вред, в небольших количествах создают позитивный эффект.  Например, алкоголь в больших количествах ведет к массовым проблемам, а в небольших – весьма полезен для сердца и мозга.

Относительно старения гипотеза гормезиса объясняет, что ДОК является умеренным стрессом для организма и заставляет организм работать в сверхоптимальном режиме, тем самым повышая выживаемость организма. Например, было показано, что ДОК снижает заболеваемость болезнью Альцгеймера у обезьян и грызунов. Механизм этого феномена до конца не известен, но предположительно, компенсируя недостаток калорий, организм начинает перерабатывать «клеточный мусор», очищаясь и оптимизируя функции многих систем.

А что если не ограничение калорий само по себе, а другие факторы играют позитивную роль в ДОК? Например, голод, как предположили ученые. ДОК с 30% снижением калорий, у человека создает постоянно чувство голода. Это одна из причин, почему так мало людей могут удерживаться в таком режиме. Чувство голода, хотя бы отчасти, производится грелином, пептидом, который вырабатывается в желудке. (О грелине я писал ранее в заметке My milkshake is better than yours!).

Группа исследователей решила проверить эту гипотезу (Dhurandhar et al., 2013), используя 36 мышей, с генетическими мутациями, ведущими к болезни Альцгеймера у людей. Мышек разделили на три группы: контрольная и группа с синтетическим грелином, которые могли есть без ограничений, и группа с ДОК (20% меньше нормы).

Через четыре месяца режима питания ученые протестировали когнитивные способности мышей в лабиринтах (в том числе, в водном лабиринте, где мышке надо найти и выбраться на скрытую под непрозрачной водой платформу – как показано на картинке в начале статьи), замерили физиологические параметры, уровень бета-амилоидов, и цитокинов.

Вес и объем жира в теле у мышей с ДОК практически не уменьшился, а остальные группы немножко поправились.
Что выяснилось:

• Лучшие результаты когнитивных тестов, в сравнении с контрольной группой, показали мыши в группах с синтетическим грелином (на 26%) и на диете с ограничением калорий (на 23%).
• В сравнении с контрольной группой, у двух экспериментальных групп было отмечено снижение уровня бета-амилоидов в зубчатой извилине (dentate gyrus), регионе мозга, контролирующим процессы памяти.
• Бета-амилоидные бляшки у мышей из контрольной группы были окружены активированными глиальными клетками, а в других группах –активация этих клеток была заметно снижена. Активность глиальных клеток на процесс болезни Альцгеймера пока до конца не понятен: с одной стороны, они могут убирать бета-амилодиды, с другой – в этом процессе могут повреждаться соседние нейроны.

Таким образом, горметический эффект голода, похоже, сам по себе, вне зависимости от количества калорий, запускает механизм, аналогичный диете с ограничением калорий. Еще предстоит много узнать – какими путями голод активирует множество изменений в метаболизме, каков удельный вес голода в положительных эффектах диеты с ограничением калорий, и возможно ли с помощью регуляции грелина построить терапию лечения болезни Альцгеймера.

Мне это исследование показалось любопытным, прежде всего тем, что ученым удалось получить сильный эффект, манипулируя голодом, причем объективно ложным. Обманув мозг, удалось запустить механизм, сравнимый с самым мощным известным на сегодняшний день методом продления жизни и излечения организма. Сам обман интересен – вся сенсорная система мышки (запахи, вид, текстура и объем пищи) говорит ей, что голода нет и еды сколько угодно. А грелин настойчиво докладывает мозгу, что надо поесть, и мозг запускает процесс выживания в условиях голода. Почему мозг уделяет столько внимания сообщениям грелина и игнорирует данные сенсорных систем? Хотя, можно ли так утверждать, неизвестно: грелин – сравнительно недавно открытый гормон и еще весьма загадочная штука.

Seneff, S., Wainwright, G., & Mascitelli, L. (2011). Nutrition and Alzheimer’s disease: the detrimental role of a high carbohydrate diet. European Journal of Internal Medicine, 22: 134–140. doi: 10.1016/j.ejim.2010.12.017.

Dhurandhar, E. J., Allison, D. B., van Groen, T., & Kadish, I. (2013). Hunger in the absence of caloric restriction improves cognition and attenuates Alzheimer’s disease pathology in a mouse model. [doi:10.1371/journal.pone.0060437]. PLoS ONE, 8(4), e60437. Полный текст.

Начало здесь. На днях были опубликованы результаты другого эпического исследования, длившегося 23 года, проведенного Национальным Институтом по Изучению Старения (National Institute on Aging (NIA). Исследование (Mattison et al., 2012) также использовало макак-резусов, ограничение калорий в питании на 30% от нормы, и наблюдения за множеством параметров. Главный вывод таков: ограничение калорий не увеличивает продолжительность жизни обезьян. Напомню, что Висконсинское исследование прогнозирует рост продолжительности жизни на 30% (многие из обезьян еще живы).

Посмотрите на фото в начале статьи – обезьяна в экспериментальной группе NIA худее, но жить дольше она от этого не станет (Austad, 2012).

Сейчас ученые сравнивают многочисленные данные по этим исследованиям, пытаясь понять столь контрастные расхождения в результатах. И различий между исследованиями, в самом деле, достаточно. Так, например, все обезьяны в эксперименте NIA получали сбалансированное питание, даже те, кто был в контрольной группе. Висконсинские макаки в контрольной группе могли есть сколько угодно, ограничений не было.  В Висконсинской диете 28,5% калорий были от сукрозы (сахара), в то время как NIA – всего 3,9%. Кроме того, последняя диета включала рыбий жир и антиоксиданты, а Висконсинская – ничего такого (Austad, 2012). Выглядит так, что Висконсинские обезьяны на ограничении калорий просто ели меньше плохой еды, и их сравнение с контрольной группой было контрастным из-за того, что те были больны различными заболеваниями, последствиями обжорства. Иными словами, продление жизни в Висконсинском эксперименте происходило от того, что контрольные животные много ели и умирали раньше, чем, если бы они просто нормально питались.

Эту разницу объяснил один из разработчиков эксперимента NIA, Дон Инграм: «Когда мы начинали исследования, догма состояла в том, что калория – она и есть калория. Я думаю, сейчас становится ясно, что тип калорий, который ели обезьяны, производит ощутимую разницу». Инграм считает, что будущее – за тщательной композицией калорий, составления сбалансированной диеты, которая, по его мнению, и может принести продление жизни. (Maxmen, 2012).

Есть и генетические различия – обезьяны в этих исследованиях происходят из разных регионов мира (Austad, 2012).

Среды многочисленных выводов исследования NIA есть и такой: практика ограничений калорий в питании во взрослом возрасте приводит к улучшению здоровья, а в молодости – вообще не имеет значительного эффекта.

В общем, даже на первый взгляд, эти исследования открыли еще больше неизвестного. Так, например, в чем эти исследования схожи: ограничение калорий приводило к улучшению здоровья животных в целом. Но и тут не все так просто. Продолжение следует…

Austad, S. N. (2012). Ageing: Mixed results for dieting monkeys. [10.1038/nature11484]. Nature, Published online 29 August 2012.

Mattison, J. A., Roth, G. S., Beasley, T. M., Tilmont, E. M., Handy, A. M., Herbert, R. L., Longo, D. L., Allison, D. B., Young, J. E., Bryant, M., Barnard, D., Ward, W. F., Qi, W., Ingram, D. K., & de Cabo, R. (2012). Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study. [10.1038/nature11432]. Nature, advance online publication. Published online 29 August 2012.

Maxmen, A. (2012). Calorie restriction falters in the long run. Nature. 29 August 2012.