Tag Archives: гипоталамус

Ограничение калорий и не только. Часть шестая. Молодость в твоей голове.

sirtuin-3 Предыдущие части здесь.

За последние пару десятков лет учёным удалось открыть несколько сигнальных маршрутов в организмах животных и регуляторов, отвечающих за продление жизни. К их числу относятся инсулиновый и инсулиноподобный факторы роста 1 (IGF-1), мишень рапамицина млекопитающих (mTOR, mammalian target of rapamycin) и сиртуины. Сиртуин 1 (Sitruin 1), – протеин, который кодируется у человека геном SIRT1. Исследований по этому протеину, гену, и его активации сегодня хватит, чтобы заполнить грузовик, и это, конечно, все равно недостаточно.

Нас интересует лишь один аспект работы этого комплекса – продление жизни. Сиртуины были найдены за работой по адаптации метаболизма к изменениям в диете и поддержке гомеостаза у млекопитающих. Так, например, активация гена, кодирующего эти протеины, была обнаружена в условиях ограниченного питания. Упрощённое объяснение – когда организм находится в условиях ограниченного питания, организм посредством этого комплекса пытается регулировать и отчасти консервировать свою деятельность, что приводит к положительным изменениям, в частности к продлению жизни и омоложению. К слову, впервые концепцию ограничения питания как метод достижения хорошего здоровья и долгой жизни сформулировал Экикен Каибара, японский философ, в 1713 году. Он скончался на следующий год в возрасте 84 лет, что по меркам 18 века было очень неплохо.

Вот почему многие надежды у людей связаны с диетой с ограниченным содержанием калорий. Вот почему ещё большие надежды связывались с методами и компонентами, которые могли бы мимикрировать такую диету в организме – например, деятельность резвератрола, молекулы, действие которого в организме приводит к активации/деактивации части тех же генов, что и при диете с ограничением калорий.

Что будет, если мимикрировать эффект диеты напрямую, путём производства сиртуина в организме? В сентябрьском номере журнала Cell Metabolism, профессор Шин-ичиро Имаи с коллегами опубликовали работу (Satoh et al., 2013), которая и ответила на этот вопрос.

Диета с ограниченным питанием существенно увеличивает уровень протеина Sirt1 и вызывает нейронную активацию в дорсомедиальном и латеральном гипоталамическом ядре (dorsomedial and lateral hypothalamic nuclei), чего не происходит у мыши с дефицитом Sirt1. Возникла гипотеза, что именно эти изменения в гипоталамусе защищают связанное со старением снижение митохондрических функций в скелетных мускулах, изменения в физической активности, температуре тела, потреблении кислорода и качестве сна.
Для изучения работы сиртуина была создана мышь со сверхэксперессией гена SIRT1 в большинстве тканей организма и мышь-BRASTO (brain-specific Sit1-overexpressing) – где увеличенное производство сиртуина происходит только в головном мозге.

Мышь со сверхэкспрессией SIRT1 во всем теле не показала какого-либо существенного продления жизни. А вот BRASTO оправдала надежды. Профессор Имаи со своей командой показали, что у 20-ти месячной крысы (эквивалент 70 летнего человека) показатели здоровья и активности были аналогичным 5-ти месячному возрасту (20 летнего человека). В среднем продолжительность жизни увеличилась на 16% для самочек и 9% для самцов. Если перенести это на людей, то это равнозначно 14 дополнительным годам для женщин и лет 7 для мужчин. Иначе говоря, для женщин это означало бы продление жизни до 100 лет, для мужчин – до 80 с половиной.

Причём мыши могли есть сколько угодно, безо всякого ограничения, в любое время. BRASTO мышки лучше и крепче спали. Смерть от рака для них откладывалась, в сравнении с контрольной группой. Имаи заметил, что изменения говорят не о замедлении процесса старения, а об его откладывании; скорость старения при этом не изменялась.

модель работы Sirt1 в гипоталамусе для продления жизни
Выше: Модель роли гипоталамического Sirt1 в регулировании старения и продления жизни у млекопитающих. В гипоталамусе, а именно, в дорсомедиальном и латеральном гипоталамическом ядре, Sirt1 повышает экспрессию Ox2r (рецептор орексина второго типа) и нейронную активацию. Увеличенная нейронная активация в гипоталамусе стимулирует отдел симпатической нервной системы и поддерживает митохондрические функции скелетной мускулатуры, а также тонизирует физическую активность, температуру тела и потребление кислорода. Одновременно сохраняется «молодое» качество сна в процессе старения. Все это поддерживает физиологические характеристики, присущие молодости и приводит к продлению жизни.

Это, несомненно, интересное открытие, которое послужит отправной точкой для многих исследований. Практически, для человека, сейчас это не означает почти ничего: нельзя заново родиться с повышенной экспрессией какого-то гена в гипофизе. Изменить экспрессию этого гена с помощью химических или физических методов тоже возможности пока нет. Но меня заинтересовала возможность такой специфической активации гипоталамуса посредством исключительно психологических методов, и возникла пара идей, которые я собираюсь проверить. Преимущество таких методов – в том, что можно не ограничиваться одним феноменом – на сиртуинах свет клином не сошелся. Одна из идей касается нейронной обратной связи – возможности с помощью ЭЭГ (и не только) «увлечь» мозг идеей омоложения и продления жизни. Конечно, у меня нет возможности отслеживать активацию протеинов в гипоталамусе, но, как видно, есть множество других переменных второго порядка. Да вот прям сейчас и приступлю…

Satoh, A., Brace, Cynthia S., Rensing, N., Cliften, P., Wozniak, David F., Herzog, Erik D., . . . Imai, S.-i. (2013). Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell metabolism, 18(3), 416-430.

Картинка в начале статьи – сиртуин (Visual Science)

My milkshake is better than yours! Технология веры, в ста томах. Том Первый. Глава Первая. Страница Четвертая.

Женщина с молочным коктейлем Японские ученые (Kojima et al., 1999) проводили поиск и исследования препаратов, которые стимулировали бы производство гормона роста путем воздействия на переднюю долю гипофиза (anterior pituitary gland). Однако они нашли неизвестный до тех пор рецептор, что означало, что есть еще путь для сигналов производства гормона роста. Так в 1999 году была обнаружена молекула, которая действовала на этот рецептор – гормон грелин (ghrelin). И хотя рецептор для грелина находится в гипофизе, производится он в желудке (и частично, в гипоталамусе), откуда попадает в кровь и доходит до мозга. Прошло немного времени, и выяснилось, что основная роль грелина – не в стимуляции производства гормона роста, а в стимулировании аппетита. Вскоре было обнаружено, что концентрация грелина в крови меняется в течение дня, повышаясь перед приемом пищи и снижаясь после еды. Так его назвали даже гормоном голода.

Проводили эксперименты, когда людям вводили инъекции грелина и разрешали есть сколько угодно. В результате, объем потребления вырастал на 30%. Кстати говоря, поскольку производится гормон клетками стенок желудка, и именно поэтому, вероятно, операции по уменьшению желудка могут работать, в частности, потому что уменьшают количество производимого гормона – за счет уменьшения поверхности желудка, которая могла бы его производить.

Флуктуация концентрации грелина в крови в течение дня На графике видно, как концентрация грелина в плазме крови меняется в течение дня (адаптировано из Cummings et al, 2001).

Когда я впервые увидел это график, года четыре назад, меня позабавила одна мысль. Вот смотрите – после завтрака грелин упал, и потом через пару часов начинает расти, достигает максимума в момент приема пищи, и падает вновь. Вопрос – откуда он “знает”, что именно в это время я буду есть? Вы планируете свой день и полагаете, что будете есть в 13 часов, с другом. Вы едете в это кафе, попадаете в пробку, и приезжаете к 2:15. Представьте, что именно в это время грелин достиг максимума, а не в 13 часов, когда вы планировали покушать. Иными словами, ваше тело знало, когда будет еда, независимо от того, что вы планировали себе сознательно. Хоть это может показаться безумным предположением, мне хотелось бы проверить это как-нибудь, потому что это могло бы ответить на вопросы о свободе выбора, которой у нас, у людей, и так не очень много.

Кое-что уже демонстрирует силу этого гормона: некоторые исследования показали, что люди, сидящие на диете, имеют повышенный уровень грелина в крови. Этим можно объяснить дьявольское желание что-то съесть и, зачастую, как результат, бросание диеты. Обычно грелин невысок по ночам, но у людей, сидящих на диете, стабильно высок практически всегда. Тело так протестует против диеты и борется за возвращение нормального, по его мнению, поедания пищи.

Конечно же, многие фармацевтические компании сегодня исследуют возможности лекарственного блокирования грелина, что могло бы, по их мнению, снизить аппетит, нормализовать его, и привести к меньшему потреблению пищи, и как результат, снижению веса. Однако уже сегодня известно, что могут быть побочные эффекты, которые наблюдались в опытах с животными. Гормон был бы никчемным, если бы он делал только одну работу, а у нас в теле такого практически не бывает. Оказалось, что грелин связан с памятью и, не забываем, с гормоном роста, и блокирование его может привести к непредсказуемым результатам.

Не лучше ли использовать свой мозг? И как это сделать, показало исследование (Crum et al., 2011), опубликованное недавно в журнале Health Psychology.

В этом исследовании 46 человек получили молочный коктейль, калорийность в 380 Ккал. Участников эксперимента просили посмотреть на напиток и его состав, и половина участников эксперимента могла убедиться, что в напитке 620 Ккал, а другая половина – что там всего 140 Ккал. Очень, просто дьявольски остроумно. Как же мне нравятся такие вот исследования! Вообще наука, и психология, в частности, это настолько сексуально и круто, что мало что с ними сравнится.

У тех, кто выпил плотный 620 калорийный коктейль, уровень грелина резко упал, а у тех же, кто выпил “диетический” – никак не изменился. Кроме того, те, кто отведали высококалорийный коктейль, отметили насыщение, которого не почувствовали выпившие низкокалорийный коктейль.

Иными словами, чувство насыщения едой было пропорционально вере в то, что они потребляют, вне зависимости от реальной калорийности пищи. Если мы знаем, или нам кажется, что мы знаем, что еда, которую мы едим – низкокалорийная, уровень грелина может не измениться, и нам по-прежнему будет хотеться поесть. Поэтому, одна из тактик, если мы хотим съесть поменьше да пополезнее, надо притвориться и поверить, что это нереально сытно и высококалорийно.

Crum, A. J., Corbin, W. R., Brownell, K. D., & Salovey, P. (2011). Mind over milkshakes: Mindsets, not just nutrients, determine ghrelin response. Health Psychology, May 16, 2011. doi: 10.1037/a0023467.

Cummings, D.E., Purnell, J.Q., Frayo, R.S., Schmidova, K., Wisse, B.E. & Weigle, D.S. (2001) A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes, 50, 17141719.

Kojima, M., Hosoda, H., Date, Y., Nakazato, M., Matsuo, H., & Kangawa, K. (1999). Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. [10.1038/45230]. Nature, 402(6762), 656-660.