Плацебо, в переводе с латинского – «я буду угоден». Слово встречается в латинском переводе библии, в псалме 116, первом песнопении католической заупокойной вечерни. Этот псалм исполнялся для недавно умерших, и родственники, заказывая его католическим священникам, должны были платить приличные деньги. Псалмопевец не только не знал усопшего, но и чувств к нему никаких не мог испытывать, и слово плацебо означало хоть и фальшивую и притворную скорбь, но помогающую перенести горечь утраты.
Томас Джефферсон, американский президент писал еще в 1807 году о знакомом враче, который скормил своим пациентам хлебных пилюль, орехового порошка и подкрашенной воды больше чем настоящих лекарств. Плацебо считалось праведным обманом, белой ложью, и чем-то вроде фокуса. Французский врач Арманд Труссо считается первым, кто сознательно и вполне научно применил плацебо для тестирования с реальным лекарством. Он сделал пилюльки его из картофеля, и сравнив их действие с гомеопатическими средствами, не обнаружил никакого различия. Это случилось ещё в 1834 году, но некоторые до сих пор верят в гомеопатию.
Уильям Поттер и Дэвид ДеБрота, исследователи из фармацевтической компании Lilly, однажды принялись изучать базы данных как опубликованных, так и внутрикорпоративных испытаний лекарств. В последнем виде испытаний часто тестируют уже продающиеся известные лекарства против новых и против плацебо, и случаются неожиданные вещи. Например, считается, что лекарство должно работать везде одинаково? Однако данные показали, что люди в разных странах реагируют по-разному: всем известный валиум отлично «бьет» плацебо во Франции и Бельгии, но в Америке не лучше, чем сладкая пилюля. Всемирно известный антидепрессант Прозак лучше работает в Америке, и хуже в Европе и Африке.
Сама идея рандомизированных слепых клинических испытаний заключалась в том, чтобы сделать испытания как можно более стерильными, в надежде на то, что плацебо как психологическая «несуразица» просто исчезнет. Но феномен плацебо не только никуда не исчез, они становится сильнее!
Интересно, что и Прозак, продающийся уже много лет, мог бы не пройти тестирования против плацебо, доведись ему подвергаться проверке сегодня. Во ходе второй фазы клинических испытаний новое экспериментальное лекарство впервые тестируется против плацебо, и в это время плацебо побеждает часто в 20% случаях. Лекарства, показавшие себя лучше эффекта плацебо, двигаются на третью фазу испытаний, и там еще около 10% из них проигрывает плацебо. Таким образом были похоронены многие новые лекарства, которые обещали сделать прорыв в лечении болезни Паркинсона, болезни Крона и депрессии. Поразительный акт – лекарство на исследование которого были брошены лучшие умы фармацевтики, и сотни миллионов долларов и лучшее оборудование, не может побить пилюльку с молочным сахаром внутри!
Пример работы ожидания – так, в одном из экспериментов половина участников получала плацебо-акупунктуру, а другая – настоящую. Разницы между ними не было: главное, чтобы думали, что все по-настоящему (Linde et al., 2007).
Плацебо-эффект не стоит путать со спонтанной ремиссией. Человек может получить лечение накануне естественного исчезновения у него признаков заболевания, по неизвестной причине. Через несколько часов или дней, когда эффект становится очевиден, мы можем приписать его действию лекарства, или плацебо, и будем ошибаться.
Другой феномен – регрессия к средним значениям. Это статистический феномен – все системы стремятся к нормализованному среднему состоянию, иначе говоря, бывают точки, когда хуже некуда, и система – будь то организм, или что угодно еще, возвращаются к норме. Температура падает, давление стабилизируется, но это не означает исцеления само по себе, и происходит независимо от лекарства или плацебо.
Но есть еще и бессознательный эффект плацебо, работающий совершенно иначе. Когда мы говорим человеку о лекарстве или плацебо, мы видим эффект ожидания. Но если крысе многократно давать лекарство, влияющее на моторные функции, а затем, периодически, физиологический раствор или простую воду, то можно увидеть такой же эффект, как и от лекарства (Herrnstein, 1962). Мы не можем сказать об эффекте ожидания у крысы.
Это, пожалуй, главный механизм работы плацебо – обучение. Так, если дать плацебо первый раз пациенту, то мы можем наблюдать или не наблюдать реакцию, и она может быть значительной или едва заметной. Однако если дать пациенту морфин в понедельник, вторник, среду и четверг, а в пятницу – плацебо, то эффект будет практически 100%. Это классическая, известная нам со школьной скамьи, выработка условного рефлекса по Павлову. Организм научился что таблетка приводит к исчезновению боли и реагирует соответственно. Клиническое применение этого очевидно – в тех случаях, когда пациенту нужно лекарство в дозах, которые могут иметь серьезные побочные эффекты, можно несколько дней давать реальное лекарство, а затем – только плацебо, и повторять. Другой вариант – снижать концентрацию лекарства.
Между прочим, так в некоторых местах тренируют спортсменов – атлет получает сильные средства, тренируется, и продолжает их употреблять, не подозревая, что в один момент они заменились на плацебо. Он спокойно может пройти тест на допинг, фактически «принимая» запрещенный препарат!
Бенедетти считает, что причина, по которой мы все еще так плохо понимаем эффекты плацебо, заключается в том, что клинические испытания лекарств имеют совершенно другие цели, и плацебо там – мешающий назойливый фактор, а не предмет исследования. Клиницистам не интересно, почему происходят позитивные изменения при применении плацебо. Они с удовольствием объяснят, почему такие изменения происходят в группе с экспериментальным лекарством – разумеется, потому что оно именно для этого и создано.
Важная веха случилась в 1978 году, когда три ученых из Университета в Сан-Франциско (Levine, Gordon, & Fields, 1978) показали, что эффект плацебо-обезболивания может исчезнуть при применении налоксона, лекарства, блокирующего опиоидые рецепторы. Это показало, что плацебо работает так же, как лекарство, на физическом уровне.
Уже ряд исследований показал, что механизм работы плацебо запускается даже в спинном мозге, до обработки корковыми структурами головного мозга (Geuter & Büchel, 2013)!
В Каролинском госпитале в Стокгольме в 1999 году проделали потрясающее исследование. 80 пациентов, ожидающих операции по установки пейсмейкера, были разделены на две группы. Всем поставили этот прибор, и одной группе его сразу же запустили, а другой группе так и не включали. Через три месяца обе группы показали улучшение работы сердца, как субъективные так и объективные (Linde et al., 1999).
Одно клиническое исследование испытывало бета-блокер, тип лекарства при сердечных заболеваниях. Половина из 1174 пациентов получили активное лекарство, в другая – плацебо. Смертность от болезней сердца в обеих группах была одинаковой, и лекарство было признано неэффективным. Казалось бы, конец истории, но исследовательское подразделение крупной медицинской компании Kaiser Permanente использовало данные испытания, чтобы посмотреть внимательнее на пациентов, получающих плацебо, и обнаружили, что пациентов можно разделить на две группы: тех, кто следовали режиму приема лекарства (пустышки) в 75% случаях и более, и тем, кто делал это меньше. В группе аккуратного соблюдения приема плацебо смертность оказалась ниже на 40% по сравнению с менее дисциплинированными пациентами! Исследователи честно написали в заключении, что это загадка, почему такое происходило (Pressman et al., 2012).
В прошлом году профессор инициировал создание единственного в мире института по изучению плацебо. По его словам (Feinberg, 2013) игнорировать и дальше плацебо, значит игнорировать уже большую часть здравоохранения. Один из крупнейших фондов, Фонд Роберта Джонсона, специализирующийся на здоровье, выделила этому институту в текущем году грант в четверть миллиона долларов на популяризацию исследований плацебо. Есть за что: прошлогоднее исследование (Hall et al., 2012) показало генетическое происхождение эффективности действия плацебо – некоторые пациенты поддаются воздействию плацебо гораздо лучше, чем другие. Фактически был обнаружен генетический маркер плацебо.
В 80-годы было популярно представление, что если мы сможем представить себе визуально, что наша иммунная система борется и побеждает рак, то так и произойдёт. С понимаем работы ожиданий и подсознательных процессов становится понятно, что такой метод не сработает. Но может получится что-то даже лучше.
Для изучения плацебо был создан сбалансированный плацебо-дизайн эксперимента. В него, в отличие от клинического, входят 4 группы участников. Первая группа получает плацебо, но ей говорят, что реальное лекарство. Вторая группа опять же получает плацебо, но им говорят, что это плацебо. Третья группа получает активное лекарство, но им говорят, что это плацебо. И, наконец, четвертая группа получает настоящее лекарство, и им так и говорят. Таким образом получаются всевозможные комбинации между тем, что получает пациент и что ему сообщают, и эффект плацебо начинают показываться, что называется, в чистом виде. Правда, есть серьёзные аргументы в создании еще одной группы, не получающей никакого лечения.
Меня тема плацебо интересует уже давно, потому что я вижу в ней невероятно огромный потенциал. Я писал ранее о недавно вышедшем фильме BBC про плацебо. Можно не сомневаться, что мы узнаем в ближайшее время еще много интересного о феномене плацебо, и, значит, о себе самих.
Beecher, H. K. (1955). The powerful placebo. Journal of the American Medical Association, 159(17), 1602-1606.
Campbell, G. (2011). Interview with Fabrizio Benedetti, MD, PhD. Brain Science Podcast with Ginger Campbell, MD. Originally Aired 9/19 /2011.
Evans, D. (2004). Placebo: mind over matter in modern medicine. New York, N.Y.: Oxford University Press.
Feinberg, C. (2013). The Placebo Phenomenon. Harvard Magazine, Jan-Feb 2013.
Geuter, S., & Büchel, C. (2013). Facilitation of pain in the human spinal cord by nocebo treatment. The Journal of Neuroscience, 33(34), 13784-13790.
Hall, K. T., Lembo, A. J., Kirsch, I., Ziogas, D. C., Douaiher, J., Jensen, K. B., . . . Kaptchuk, T. J. (2012). Catechol-O-Methyltransferase val158met polymorphism predicts placebo effect in irritable bowel syndrome. PLoS ONE, 7(10), e48135.
Herrnstein, R. J. (1962). Placebo effect in the rat. Science, 138(3541), 677-678.
Kaptchuk, T. J., Friedlander, E., Kelley, J. M., Sanchez, M. N., Kokkotou, E., Singer, J. P., . . . Lembo, A. J. (2010). Placebos without deception: A randomized controlled trial in irritable bowel syndrome. PLoS ONE, 5(12), e15591.
Levine, J. D., Gordon, N. C., & Fields, H. L. (1978). The mechanism of placebo analgesia. Lancet, 2(8091), 654-657.
Linde, C., Gadler, F., Kappenberger, L., & Ryden, L. (1999). Placebo effect of pacemaker implantation in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. PIC Study Group. Pacing in cardiomyopathy. American Journal of Cardiology, 83(6), 903-907.
Linde, K., Witt, C. M., Streng, A., et al. (2007) The impact of patient expectation in four randomized control trials of acupuncture in patients with chronic pain. Pain, 128, 264-71.
Moseley, J. B., O’Malley, K., Petersen, N. J., Menke, T. J., Brody, B. A., Kuykendall, D. H., . . . Wray, N. P. (2002). A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. New England Journal of Medicine, 347(2), 81-88.
Pressman, A., Avins, A. L., Neuhaus, J., Ackerson, L., & Rudd, P. (2012). Adherence to placebo and mortality in the Beta Blocker Evaluation of Survival Trial (BEST). Contempjrary Clinical Trials, 33(3), 492-498.
Silberman, S. (2009). Placebos are getting more effective. Drugmakers are desperate to know why. Wired Magazine, 17.9.