Сильнее плацебо. Часть вторая

В 2006 году 26-ти летний мужчина пришел в госпиталь и попросил о помощи. «Я выпил все таблетки», сказал он и упал на пол, а у него из рук выкатился пустой бутылек. Молодой человек был в летаргическом состоянии, но в сознании. Он сообщил, что он — участник клинического исследования антидепрессантов, вчера получил полный пузырек таблеток и выпил одну, как полагается, но сегодня выпил все оставшиеся 29 таблеток. В конце концов, причина его участия в исследовании – настоящая депрессия, с суицидальными мыслями, возникшая на почве расставания с девушкой. Его давление упало до 80/40, пульс 110. Внутривенное вливание двух литров физиологического раствора подняло давление, которое, впрочем, опять снизилось, когда скорость подачи раствора уменьшилась. На этикетке пустого пузырька были данные врача, и с ним связались. Тест мочи показал, что все жизненноважные показатели – в норме. Молодого человека продолжали держать на капельнице, и за 4 часа влили 6 литров физиологического раствора. К этому времени прибыл доктор, заведующий клиническими испытаниями, и определил по своим бумагам, что мужчина был распределен в группу плацебо, и, следовательно, те таблетки – лишь целлюлоза с крахмалом. Врачи сообщили об этом пациенту, мужчина удивился, расплакался, но ему сразу стало лучше. Через 15 минут давление стабилизировалось на 126/80 с пульсом 80, и от прежнего «передоза» не осталось и следа. Ему поставили диагноз передозировки плацебо (Reeves et al. 2007).

Этот отдельный случай – прекрасная возможность получше разобраться с эффектом плацебо.

Начнем с того, что, судя по последним исследованиям, антидепрессанты, скорее всего, не работают, как мы привыкли считать. Один из недавних анализов (Hengartner & Plöderl, 2018) показал, что, возможно, они производят рекламируемый эффект на одного из девяти людей. При этом восемь оставшихся людей подвергаются бессмысленному риску. Никто не спорит с тем, что антидепрессанты производят значительный психический и физический эффект, но нет доказательств, что это лечит депрессию. Бессонница, усталость, потеря аппетита, психомоторное возбуждение и суицидальные попытки – это симптомы депрессии, но именно такие же симптомы производят и новейшие антидепрессанты. Кроме этого, есть данные, что они увеличивают риск ожирения, инсульта, деменции и смертности вообще.

Сегодня есть все основания считать, что некоторые неприятные или опасные побочные эффекты, которые возникают при приеме лекарств, могут объясняться не только самим лекарством, но и эффектом ноцебо.

Ноцебо – это зеркальное отражение плацебо. Плацебо, например, снимает боль или ведет к положительным изменениям при приеме совершено нейтрального вещества. Ноцебо, наоборот, ведет к боли неприятным или даже опасным последствиям, при приеме такого же вещества. Так, в экспериментах, ядовитый плющ вызывал аллергическую реакцию с сыпью и болью, хотя людям прикладывали совершено безобидные листочки.

В другом эксперименте исследовании людям делали инъекции физиологического раствора. Одним говорили, что это физиологический раствор, и никакой реакции не происходило. Другим объявляли, что колят аллерген, и у людей возникала аллергическая реакция, хоть и чуть менее бурная, чем при настоящем аллергене (Napadow et al., 2015).

В еще одном исследовании (Colloca et al., 2004) пациентам после операций вводили морфин для обезболивания. Одним пациентам прерывали подачу морфина, но не говорили об этом, и пациенты, не заметив ничего, спокойно отдыхали безо всякой боли. Другим же сообщали, что прервут подачу морфина, и это вызывало приступы боли, хотя прерывания на самом деле не было. Представьте себе: блокада боли самым сильным болеутоляющим была легко прорвана одной фразой!

Непереносимость лактозы и глютена, которые так распространены в наши дни, по мнению некоторых исследователей, – тоже пример носебо. Никто не отрицает реальность симптомов, которые можно подтвердить анализами, но, возможно, причина их возникновения – образ глютена и лактозы, расписанные так, что до обнаружения симптомов остается один небольшой шаг.

По мнению некоторых ученых, ноцебо может быть сильнее плацебо. Как считает Луана Коллока, исследователь из Школы медсестер Университета Мэриленда, возможность эффекта ноцебо нужна мозгу для планирования поведения в опасных ситуациях, предотвратить что-то, что может причинить еще больший вред. Так, беспокойство и тревога в небольших дозах помогают человеку подготовиться и избежать проблем посерьезнее. Например, мы беспокоимся о безопасности нашего вечернего маршрута домой, и выбираем что-то получше, или приводим себя в готовность. Но, конечно, когда тревога начинает нарастать, то эффект ноцебо может выйти из под контроля (Heid, 2016).

Есть такое представление, что наш мозг получает информацию о мире, посредством органов чувств, но получает ее не в полной мере и не всю. Поэтому немалая часть представлений о мире строится мозгом на основе предположений и предсказаний, которые постоянно проверяются. Пока такие догадки проверяются или ждут проверки, они становятся полноправной по реализму информацией. Иногда мозг оперирует на основе ошибочной информации, как мы видели на примере с молодым человеком, выпившим плацебо. Его поведение было рационально и могло спасти ему жизнь – если бы он выпил активное лекарство. Но как только ошибка была осознана, информация обновилась, и реакция организма тут же прекратилась.

Потому когда тому молодому человеку говорили о том, что он участвует в исследовании и принимает либо настоящий антидепрессант, либо плацебо, ему обязаны были по протоколу сказать о возможных побочных эффектах. То же самое может произойти и с нами, когда о возможной реакции нам либо говорит доктор, либо мы узнаем о ней в инструкции: «Может вызвать тошноту, рвоту, потерю сна, онемение конечностей, и головокружение». Ученые это понимают, и думают о том, как надо доводить до людей необходимую информацию о побочных реакциях, не вызывая этих реакций эффектом ноцебо.

Вера и ожидания влияют на восприятие, и становятся реальностью, самосбывающимся пророчеством, которое не только может происходить, но, с приличной вероятностью, и происходит в существенных масштабах, которые мы пока не осознаем.

Colloca, L., Lopiano, L., Lanotte, M., & Benedetti, F. (2004). Overt versus covert treatment for pain, anxiety, and Parkinson’s disease. The Lancet Neurology, 3(11), 679-684. doi: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(04)00908-1

Heid, M. (2016). The ‘Nocebo Effect’ may be even stronger than placebo. Elemental.Medium. 14 Nov.

Hengartner, M. P., & Plöderl, M. (2018). Statistically significant antidepressant-placebo differences on subjective symptom-rating scales do not prove that the drugs work: Effect size and method bias matter!. Frontiers in psychiatry, 9, 517.

Napadow, V., Li, A., Loggia, M. L., Kim, J., Mawla, I., Desbordes, G., . . . Pfab, F. (2015). The imagined itch: brain circuitry supporting nocebo-induced itch in atopic dermatitis patients. Allergy, 70(11), 1485-1492. doi: 10.1111/all.12727

Reeves, R. R., Ladner, M. E., Hart, R. H., & Burke, R. S. (2007). Nocebo effects with antidepressant clinical drug trial placebos. General Hospital Psychiatry, 29(3), 275–277.doi:10.1016/j.genhosppsych.2007.01.01

Сила лекарства зависит от доктора. Про плацебо, часть первая

Несмотря на все, что мы знаем о плацебо, новые исследования открывают все новые грани и глубины понимания. А эти глубины есть, плацебо – крутая штука. Посмотрите сколько таланта, денег и времени тратит фарминдустрия, чтобы эффективность лекарств могла хотя бы слегка превысить плацебо эффект. Плацебо – это не таблетка, и не процедура; механизм плацебо – у нас между ушами, это мы сами, и это ключ к тому, кто мы такие и как мы устроены. Давайте посмотрим на несколько экспериментов именно с такой точки зрения.

Ученые из исследовательского университета Дартмут колледж (Chen et al., 2019) провели остроумный эксперимент. Они набрали студентов, которым предстояло играть роли либо пациентов либо докторов. «Докторам» объяснили, что они будут делать больно своим «пациентам», но не сильно, путем прикладывания к плечу горячего наконечника. Наконечник нагревался с помощью компьютеризированной системы, точно до 47 градусов Цельсия. Это вызывает немного боли, но не ведет к ожогу. Доктора должны были проверить силу плацебо на пациентах, поэтому перед прикладыванием горячего наконечника должны были нанести на плечо мазь — в одном случае обычный вазелин, а в другом случае — термедол, обезболивающее местного действия. Пациенты не знали, что они получают — реальное лекарство или плацебо, а доктора — знали.

Докторам дали самим попробовать мази, и они убедились, что вазелин не работал, а термедол действительно снижал ощущение боли. Затем доктора приступили к работе с пациентами, и оказалось, что термедол оказывал куда большее обезболивание, чем вазелин. Пациенты не просто говорили, что боли меньше — это было видно по показаниям электрической активности кожи — проверенному и надежному измерителю стресса и боли: люди были гораздо спокойнее с термедолом.

Но мы же не зря сказали, что это было хитрое исследование: обе мази были обычным вазелином. Но как получается, что одно и тоже плацебо работало по-разному?

Ученые обманули «докторов». Когда им делали больно после термедола, то просто уменьшали температуру наконечника, чтобы доктора сами поверили в действие лекарство.

Еще в этом исследовании каждому пациенту к голове крепили камеру GoPro, которая снимала лицо доктора во время процедуры.

Все эти видео затем анализировались компьютерной программой, натренированной на распознание микродвижений мышц лица. Выяснилось, что лицо доктора, думающего, что он дает бесполезный вазелин или работающее обезболивающее — отличались.

Программа фиксировала, что лицо доктора выражало боль, эмпатически переживая вместе с пациентом, в гораздо меньшей степени, когда использовался тремедол. Доктор знал и верил, что пациент не почувствует боль, так же как и он сам не чувствовал ее.

Программа также увидела, что глаза доктора практически подмигивают, когда наносили вазелин, но настолько быстро и незаметно, что это нельзя сознательно заметить. Доктора неосознанно выдавали отношение доктора к бесполезной мази, которая не поможет при боли.

Эксперименты были повторены, чтобы убедиться, что это не случайные эффекты. Мы увидели еще одно проявление работы плацебо, когда вместо инертной мази работало другое — вера доктора. Авторы назвали это социально-передаваемый плацебо эффект.

В другом исследовании Стэнфордского Университета (Leibowitz et al., 2018), участникам делали в плечо укол гистамина, который вызывает аллергическую реакцию в виде сыпи. Через шесть минут, позволив реакции начаться, доктор говорил одной половине участников: «сейчас я помажу место антигистаминовым кремом и реакция уйдет». Второй половине он говорил обратное: «Сейчас я помажу место укола мазью, которая усилит действие гистамина, и реакция увеличится».

Через 10 минут так и происходило. Это было ожидаемо: в первом случае сыпь проходила, во втором – усиливалась. В этом нет ничего нового, и поэтому психологов интересовало другое – социальный контекст: может ли он, как и гистамин, проникнуть под кожу?

Ученые смоделировали два типа докторов, исходя из двух параметров. Первый параметр – эмпатия, где доктор мог быть очень внимательным или холодным. Второй параметр – компетенция. Доктор первого типа была очень участлива, спрашивала, глядя в глаза, искренне интересовалась собеседником, у нее был значок ординатора Стэнфордского Центра Аллергии, на столе – порядок, и все процедура была выполнена аккуратно и как по учебнику. Доктор второго типа не смотрела в глаза, задавала вопросы формально, не выражая эмоций, на халате – значок студентки-практикантки, стол был захламлен, а процедура была выполнена неряшливо и неуклюже.

Оказалось, что эффект от крема, когда процедура выполнялась приветливым доктором, усиливался. Слова же некомпетентного и холодного доктора вообще никак не повлияли на действие крема.

Как мы увидели, в первом случае, чтобы возник эффект плацебо, веру надо было иметь доктору, а во втором случае – верить самому доктору. Доктор как целитель с уверенными и открытыми манерами общения, добрый, с эмпатией к пациенту, верой в себя и первоклассными знаниями – сам по себе важная интервенция, не менее значимая, чем терапии или лекарства. Где вот только найти таких? :)

Chen, P.-H. A., Cheong, J. H., Jolly, E., Elhence, H., Wager, T. D., & Chang, L. J. (2019). Socially transmitted placebo effects. Nature Human Behaviour. doi: 10.1038/s41562-019-0749-5

Leibowitz, K. A., Hardebeck, E. J., Goyer, J. P., & Crum, A. J. (2018). Physician Assurance Reduces Patient Symptoms in US Adults: an Experimental Study. Journal of General Internal Medicine, 33(12), 2051-2052. doi: 10.1007/s11606-018-4627-z

Больше гаммы, хорошей и разной

Есть доказательства того, что светозвуковая стимуляция мозга в гамма диапазоне, частотой 40 Гц, снижает симптоматику при болезни Альцгеймера (Iaccarino et al., 2016). Сейчас уже проведены успешные опыты на мышах, и обнадеживающие первые результаты на людях. Планируются клинические исследования на людях.

Интересно, что гамма активность как раз ухудшается при болезни Альцгеймера, и что гамма-активность связана с работой памяти вообще.

Оказывается, такая стимуляция усиливает активность микроглии по очистке от клеточного мусора. Любопытно, что такая же активность происходит натурально и во сне, во время одной из фаз. Поэтому кстати, недостаток сна может приводить к нейродегенеративным заболеваниям.

Это – в самом деле открытие, причем невероятное, потому что эффект, который может быть достигнут, несравним с затратами в миллиарды долларов и сложностью применения лекарственных препараторов, которые один за другим показывают свою несостоятельность против Альцгеймера. Так, читал историю про одну женщина, уже с деменцией, которая, после часа стимуляции, словно пришла в себя, и вела себя как совершенно здоровый человек. Правда, эффект длился недолго.

Поэтому любопытно – может ли такая регулярная стимуляция и способствовать очистке, улучшать сон и служить нейропротектором вообще? Можно вспомнить, что гамма-активность, статистически более явную и устойчивую, демонстрируют мастера медитации, и тут мы можем попробовать, что это такое – пребывать в состоянии, на достижение которого они затратили десятки тысяч часов.

Я отыскал свой Procyon, аудиовизуальный синтезатор, которые ранее называли «майнд машинами» и сделал несколько программ, выдающих 40 Гц в свете и звуке. Я писал про эти «майнд машины» как-то давно, и сегодня, в связи с открытием эффекта стимуляции, читать вдвойне интересно. Но почему именно 40 Гц, никто точно не скажет, там надо изучать. Так, случайно обнаружилось, что 20 Гц как раз снижает уровень активности цитокинов, что тоже может пригодиться в каких-то случаях. Я заметил, что 35 Гц отличается от 42 Гц, но пока не могу понять, что мне нравится больше. Все восемь сессий пока заканчиваются у меня крепким и безмятежным сном, хотя он случился бы и без стимуляции.

Iaccarino, H. F., Singer, A. C., Martorell, A. J., Rudenko, A., Gao, F., Gillingham, T. Z., . . . Tsai, L.-H. (2016). Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature, 540(7632), 230-235. doi: 10.1038/nature20587

Хрустящая морковка в лимонной глазури

Как показывает нашумевшее исследование психологов из Стэнфордского Университета (Turnwald et al., 2019), здоровую еду надо уметь продавать. Когда продукты здорового питания предлагаются покупателям, главный акцент ставится на пользе, натуральности и отсутствии вредных добавок, но этого оказывается недостаточно.

Особенно это касается подростков, которые, среди всех возрастных групп, меньше всех других едят овощей. Это объясняется и прекращением влияния со стороны родителей, и тем давлением, которые оказывают сети ресторанов быстрого питания. В этих заведениях не стесняются описывать свои блюда так, что начинают течь слюнки, причем, во многих случаях, течь необоснованно. С другой стороны, «Ешь морковку, это полезно» – неудачная попытка продать. Отсутствие характеристик, описывающих приятные сенсорные ощущения, фактически, говорит о том, что еде нечем похвастать в плане вкуса и аромата.

Ученые решили проверить, так ли это на самом деле. Исследование, которое заняло три года, включило в себя студентов из почти 60 колледжей и университетов, и собрало данные о 140,000 решений по 71 овощному блюду.

Каждое овощное блюдо описывалось в трех вариантах: либо нейтрально, либо с акцентом на пользу, либо с добавлением вкусовых, обонятельных или текстурных элементов.
Например:

Баклажаны с картошкой
Полезные баклажаны с картошкой
Баклажаны на гриле под чесночным соусом с картошкой по-деревенски

Блюда, в которых отражался вкус, продавались на 14% больше, чем блюда с нейтральными названиями, и на 29% больше, чем блюда с акцентом на пользу. Даже нейтральное название продавалось лучше, чем «здоровое»!

Оцените все же это по достоинству: вы даете людям абсолютно одинаковые блюда, баклажаны с картошкой, но называете их по-разному, и одни «улетают», а от других – воротят нос.

Кроме того, что покупали больше, еще и ели на 40% больше – ведь исследователи следили за тем, что оставалось на тарелках и скрупулезно все взвешивали.

Алиа Крам, психолог из команды исследователей, считает, что «вкусное» название создает ожидание позитивного опыта.

Алия Крам считает это исследование очень важным: «Это радикально новый подход к здоровому питанию, в отличие от сегодняшнего, когда мы фокусируемся на здоровье и игнорируем вкус, что формирует наши ожидания, что здоровая еда — невкусная и скучная».

Теперь вы знаете, как «продать» своему ребенку, партнеру или даже себе лично хрустящую брокколи в чесночно-сливочном соусе. И не только еду.

Turnwald, B. P., Bertoldo, J. D., Perry, M. A., Policastro, P., Timmons, M., Bosso, C., … Crum, A. J. (2019). Increasing vegetable intake by emphasizing tasty and enjoyable attributes: A randomized controlled multisite intervention for taste-focused labeling. Psychological Science, doi:10.1177/0956797619872191

Члены клуба разумных существ

У вас есть какое-то представление о том, сколько ума и моральных качеств у коровы или овцы, и это представление коррелирует с тем, как вы относитесь к говядине или баранине. Но это представление изменчиво.

Посетителям одного супермаркета психологи (Loughnan, Haslam, & Bastian, 2010), под видом бесплатной дегустации, давали орешки кешью, или кусочки вяленой говядины (beef jerky). Затем людей просили ответить на вопросы, среди которых были и оценки мыслительных способностей коровы. Те, кто ел кешью, «давали» корове больше разума и чувств, чем те, кто ел кусочки коровы. Другое исследование (Bratanova, Loughnan, & Bastian, 2011) показало, что достаточно любое животное назвать «едой» и в наших глазах возможности этого вида животного страдать тут же падают.

Интересно, что в этом же эксперименте можно было бы спрашивать и насчет разума и чувств у кешью или картошки. И мясоеды могли бы выдать орехам щедрую долю интеллекта и эмоций. Может быть, мясоеды и не шутят вовсе, когда ужасаются, как веганы хрустят морковкой и помидорами – растениями, которые поумнее, чувствительнее и сексуальнее некоторых людей?

Bratanova, B., Loughnan, S., & Bastian, B. (2011). The Effect of Categorization as Food on the Perceived Moral Standing of Animals, Appetite 57: 193–96.

Loughnan, S., Haslam, N., & Bastian, B. (2010). The role of meat consumption in the denial of moral status and mind to meat animals. Appetite, 55(1), 156-159.

Задачки по субботам. Мы видим разную реальность

Наталья и Василий стоят в разных углах одного и того же лужка, в одно и то же время, на котором пасутся коровы и быки. Наталья видит равное число коров и быков. Василий видит в два раза больше коров, чем быков. Сколько коров и быков на поле?

Ответ — в комментариях.