На прошлой неделе весь мир облетело известие, что ученым удалось остановить болезнь Альцгеймера у мышей, и лекарство, которое ждут миллионы людей во всем мире, через несколько лет будет готово для лечения людей. Например, статья Би-Би-Си: «Ученые совершили прорыв в борьбе с болезнью Альцгеймера». Исследование (оригинальная статья) названо прорывом, но поскольку в популярном изложении было мало деталей, хотелось их узнать, особенно, что за средство использовали ученые.
Мыши, которые участвовали в эксперименте, были инфицированы прионной болезнью. Это не болезнь Альцгеймера в прямом виде, но прионная болезнь – лучшая модель нейродегенеративных болезней. Такие заболевания (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Лу Герига и другие) вызываются широким спектром генетических и средовых факторов. Несмотря на разнообразие причин, их роднит развитие и аккумуляция неправильно сложенных белков PrP. В идеале все белки упаковываются в разнообразные, но строго заданные трёхмерные структуры.
Ошибки сворачивания белков делают его неактивным, и кроме того приводит к клеточному стрессу: такие белки накапливаются, образуя плашки, которые являются токсичными для окружающих здоровых клеток. Кроме этого, неправильно сложенные протеины начинают аберрантные взаимодействия c другими протеинами, приводящие иногда к прекращению выработки необходимых протеинов. Одним из активных участников процесса прекращения синтеза белков является белок PERK. Его повышенная активация – один из маркеров при прионных заболеваниях.
Все эти процессы чрезвычайно сложны, и идей о возможных способах влияния — бесчисленное количество. Одна из идей заключается в подавлении этого самого протеина PERK. Лекарство, которое использовали ученые, как раз и является ингибитором PERK и называется GSK2606414. Отчет об открытии этого полностью синтетического вещества был опубликован учёными из компании GlaxoSmithKline (GSK). Вещество может пересекать барьер кровеносной системы-мозга и, значит, администрироваться орально, в виде таблетки.
Идея сработала: все мыши, которым давали лекарство были излечены от прионной болезни! Это действительно прорыв в понимании хода болезни и ее лечения. Обнаружились, однако, серьезные побочные эффекты: повреждения поджелудочной железы, начало возникновения диабета второго типа и потери веса. Обмен нейродегенеративного заболевания на метаболическое – не самый приятный выбор, и впереди еще много работы.
Фактически предложен оригинальный, новый путь лечения болезней мозга. Сегодня нельзя сказать, что он лучший или самый перспективный, он просто один из путей. В этой связи любопытно другое: существует класс белков, называемых шапероны (помощники), «функция которых состоит в восстановлении правильной структуры белков, а также образование и диссоциация белковых комплексов» (цитата отсюда).
Уровень шаперонов повышают полифенолы, натуральные молекулы, находящиеся во многих растениях, овощах и фруктах, повышают уровень шаперонов. Флавоноиды – самый большой класс полифенолов, и они содержатся в красном вине, чаях, какао и других продуктах. Так, например, резвератрол – флавоноид в красном вине, а куркумин, — в куркуме, специи, использующейся для приготовления многих блюд, в том числе, карри, показали свое мощное влияние на восстановление белковых структур.
Резвератрол обеспечивает схожую нейрозащиту с той, что возникала в случае с новым лекарством, как показало, например, исследование корейских ученых из Национального Университета Чонбук в прошлом году. Таких исследований довольно много: например, это или это.
Компания GlaxoSmithKlinе, вероятно, знает про резвератрол побольше других. Пять лет назад, в апреле 2008 года GSK купила компанию Sirtris Pharmaceuticals, за 720 миллионов долларов. Надо думать, фармацевтический гигант хорошо подумал, прежде чем тратить такие деньги. Sitris была лидером по исследования белка сиртуина, кодирующегося геном SIRT1. Цена образовалась, хотя бы отчасти, из надежд и пиара, когда компания опубликовала исследование об успешном лечении диабета у мышей, с использованием сиртуина. Еще тогда (и сейчас) предполагалось, что вещество потенциально способно бороться с раком и болезнью Альцгеймера. Но тогда пресса объявляла, что обнаружен источник молодости!
Действительно, от него ждали большего, чем борьбы с болезнями. Диета с ограничением калорий запускает механизм оздоровления организма от многих хронических заболеваний. Сиртуины активируются во время диеты. Резвератрол активирует сиртуины и по сути мимикрирует эту диету, но без ограничения калорий. Именно резвератрол считается ответственным за «французский парадокс» – при жирной пище и потреблении вина здоровье остается в хорошем состоянии.
8 марта 2013 года журнал Science опубликовал работу, описывающую точный механизм действие сиртуина. Дэвид Синклер, основатель Sitris в статье в Boston Globe отметил, что точка в дебатах о роли сиртуина поставлена: новое исследование безапелляционно подтвердило действие этого вещества. В статье говорилось, что исследователи Sitris готовят отчеты об успехах вещества в двух клинических испытаниях – по диабету второго типа и псориазу.
Менее чем через неделю, 13 марта 2103 года GlaxoSmithKline объявляет о закрытии офиса компании Sitris: на бумаге она остается, но, в целом, растворяется в компании. Это вызвало массу вопросов, но спикеры GSK уверяли, что исследования сиртуина будут продолжаться. Несколько формул сиртуина провалили эксперименты, но это нормальный процесс. С другой стороны, исследования в других странах и университетах продолжают приносить замечательные новости по сиртуинам (я писал раннее в этом блоге: Ограничение калорий и не только. Часть шестая. Молодость в твоей голове).
Итак: с одной стороны, есть натуральная молекула, которая прошла множество исследований и показала свою эффективность, хотя бы отчасти, а, с другой стороны, GSK идет путем сложных шарад, изобретая синтетическое вещество, которое можно запатентовать. Время между тем тикает; понятно, что компания исследует множество путей, и инновационный путь – замечательно, но что с тем, что уже известно? Новому лекарству предстоит лет десять исследований, с неизвестным исходом. Резвератрол уже прошёл большую часть пути, и даже самые ярые его критики не показали, что он абсолютно бесполезен, поэтому есть от чего отталкиваться.
Может дело в «плохой карме» резвератрола? Он успел оказаться в центре нескольких скандалов – в одном, топ-менеджеры GSK, бывшие руководители Sitris, оказались вовлечены в некрасивую историю с онлайн-продажами одной из формул резвератрола. В другом – исследователь из Университета Коннектикута был обвинён в подделке результатов сотни исследований этой молекулы, и изучениям резвератрола был нанесен тяжелый ущерб. Похоже на то, что GSK, купив Sitris, приобрела себе все что угодно, но только не источник молодости. Не делает репутацию резвератрола лучше и конспиративные теории Билла Сарди, основателя компании Resveratrol Partners LLC, продающей одну из формул этой молекулы. По его утверждениям, GSK пытается «задвинуть» резвератрол подальше, и-за проблем патентованием или каких-то других соображений.
Не хочется верить, что исследование движутся таким путем исключительно из-за идиотства отдельных людей, политических игр и денежной выгоды для корпораций. Пока это все продолжается, пейте вино, чай и какао, ешьте карри, шоколад, голубику и прочие прелести и будьте здоровы.
Психологи уже давно установили, что музыка вызывает у нас положительные эмоции, улучшает кровоснабжение мозга и работу мускулов. И вот недавнее исследование показало, как музыка влияет на нас на генетическом уровне. Финские учёные (Kanduri et al., 2015) пригласили людей с различным отношением к музыке: с музыкальным образованием, и годами практики, любителей слушать музыку, и людей, равнодушно к ней относящихся. У них взяли кровь до и после прослушивания. Люди не знали, что будут слушать, а исследователи решили поставить известное музыкальное произведение Моцарта, концерт для скрипки № 3, G-dur, K.216, который длится 20 минут.
Антрополог Сидни Минц писал: «то, что делает пищу хорошей, так же как и хорошей погоду, хорошим супруга или цельной жизнь, имеет социальное, а не биологическое происхождение». История кофе, от появления до сегодняшних дней — история запретов, популярности и удовольствия, прекрасно это иллюстрирует.
Есть малоизвестная у нас история про то, как летом 1982 года в приемные отделения скорой помощи в Сан-Франциско поступили шестеро молодых людей, которые выглядели как замороженные (Stetka, 2014). Они вроде все понимали, но не могли ни двигаться, ни говорить. Доктора не понимали, что происходит. Невролог Уильям Лангстон определил у них все симптомы прогрессирующего синдрома Паркинсона и решил колоть L-Dopa, единственный возможный и работающий препарат для болезни в то время. Это помогло, и пациенты «разморозились». Оказалось, что все они попробовали один и тот же наркотик – дизайнерский синтетический героин, который повредил область мозга под названием черное вещество (substantia nigra), которая и поражается при болезни Паркинсона. Поскольку L-Dopa дает только кратковременную помощь, доктор решил пробовать новые методы. Он стал экспериментировать с плацентарными клетками, и смог восстановить двух пациентов. Это пример, когда решение одной медицинской загадки привело к революционным изменениям в лечении серьезной болезни. Но это уже другая история, которая описана в его книге 
Заметка, 
Обзор нового фильма BBC Horizon, 
Вчера было опубликовано очень любопытное исследование о том, как простой тест на ай-трекере может показать ранние признаки болезни Альцгеймера (Crawford et al., 2012).
Странно, казалось бы, ну в чем отличие этих задач, кроме небольшого усложнения? Но эта привело к неспособности ее успешно выполнять и оказалась сильно коррелированна с ухудшением пространственной рабочей памяти.