Прошлая неделя принесла еще одну весть из лабораторий об открытии механизмов омоложения, оздоровления и борьбы со старостью. В уходящем году таких новостей было немало, и даже не стоит гадать, что их в новом году будет еще больше, и это радует.

Итак, группа учёных (Gomes et al., 2013) смогла определить один из процессов старения организма и повлиять на него, вернув молодость лабораторной крысе. Исследование — совместный проект Гарварда, Национального института изучения старения США (National Institute on Aging) и Университета Нового Южного Уэльса в Сиднее, Австралия.

Один из авторов исследования – профессор генетики медицинской школы Гарвардского университета Дэвид Синклер (на фото). Он известен как исследователь сиртуина. Сиртуины — группа генов, и один из них SIRT1 активируется при потреблении некоторых видов орехов, красного вина и винограда. Его компания Sirtris Pharmaceuticals, объявившая в свое время о прорыве в борьбе со старостью на основе молекулы резвератрола, была куплена гигантом фарминдустрии GlaxoSmithKline, и я писал об этой истории ранее в заметке Война против Альцгеймера: молекулы, идеи и игры.

Группа обнаружила сложную последовательность событий, происходящих при общении генома ядра клетки и генома митохондрии. Одним из ключевых участников такой коммуникации считались сиртуины, но в этот раз внимание было обращено на молекулу NAD (никотинамид-аденин-динуклотид). Роль SIRT1 оказывается в этом процессе по-прежнему важной, но вспомогательной: они следят за тем, чтобы молекула под названием HIF-1 не вмешивалась в этот процесс общения. С годами, уровень NAD снижается, и это ухудшает способности SIRT1 удерживать HIF-1. Производство HIF-1 растет и молекула нарушает коммуникацию между геномами. Митохондрия начинает производить меньше энергии, и старение начинает проявлять себя во всем безобразии (это, конечно, упрощенная картина происходящего). Интересно, что уровень HIF-1 также растет при раковых заболеваниях, и стареющий организм человека напоминает организм человека, больного раком, хотя бы в некоторых аспектах. Ранее было показано, что контроль над этим механизмом приведет к излечению диабета второго типа. Поэтому открытие механизма и способов влияния на него – многообещающий путь. Ученые надеются, что в 2014 году можно будет приступить к клиническим испытаниям на людях, и это будет здорово.

NAD производится из материала, производимого самим организмом. Группа решила, что если для производства этой молекулы не хватает прекурсоров, их надо добавить. Вводя инъекциями один из компонентов, который производится организмом, они увидели увеличение производства НАД и омоложение. Ученые говорят, что некоторые показатели двухлетних крыс после терапии стали выглядеть так, как словно 60-тилетний человек стал 20-тилетним (опять же, только в некоторых аспектах).

Компонент называется nicotinamide mononucleotide (NMN). Крысе кололи вещество, которого в пересчете на человека потребуется 500 миллиграмм на килограмм веса, то есть 86 килограммовому мужчине потребуется 43 грамма вещества в день. NMN — несколько видов, и если речь идет о β-nicotinamide mononucleotide, то ознакомьтесь с ценником здесь — 2,630 долларов за грамм, или чуть более 113 тысяч долларов в день. В эксперименте мышь получила недельный курс, после которого уже стали видны драматические положительные изменения. Другие источники утверждают, что грамм стоит «всего» 1000 долларов, ну, может ученые используют другой NMN, или у них хорошая скидка :). В любом случае, от 300 до 800 тысяч долларов за недельный курс омоложения.

Стоит иметь в виду, что неизвестны долгосрочные последствия такой терапии, и тот факт, что эти весьма позитивные изменения были зарегистрированы в нескольких параметрах, только в мускулатуре животного. Кроме того, крыса – не человек, а нам даже неизвестно, сколь долго бы они прожили и насколько счастливо. Так что, может, пока не стоит бежать закупаться килограммами NMN?

Интересно вот что: NMN вырабатывается натуральным образом при диете с ограничением калорий и интенсивных упражнениях. Также было показано, что резвератрол может увеличивать производство NAD. Иными словами, можно попытаться воздействовать на этот механизм более доступным и «естественным» способом. У меня есть идеи, как именно, и об этом я расскажу позже, еще в этом году.

Gomes, A. P., Price, N. L., Ling, A. J. Y., Moslehi, J. J., Montgomery, M. K., Rajman, L., . . . Sinclair, D. A. (2013). Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging. Cell, 155(7), 1624-1638.

Предыдущие части здесь.

За последние пару десятков лет учёным удалось открыть несколько сигнальных маршрутов в организмах животных и регуляторов, отвечающих за продление жизни. К их числу относятся инсулиновый и инсулиноподобный факторы роста 1 (IGF-1), мишень рапамицина млекопитающих (mTOR, mammalian target of rapamycin) и сиртуины. Сиртуин 1 (Sitruin 1), — протеин, который кодируется у человека геном SIRT1. Исследований по этому протеину, гену, и его активации сегодня хватит, чтобы заполнить грузовик, и это, конечно, все равно недостаточно.

Нас интересует лишь один аспект работы этого комплекса – продление жизни. Сиртуины были найдены за работой по адаптации метаболизма к изменениям в диете и поддержке гомеостаза у млекопитающих. Так, например, активация гена, кодирующего эти протеины, была обнаружена в условиях ограниченного питания. Упрощённое объяснение – когда организм находится в условиях ограниченного питания, организм посредством этого комплекса пытается регулировать и отчасти консервировать свою деятельность, что приводит к положительным изменениям, в частности к продлению жизни и омоложению. К слову, впервые концепцию ограничения питания как метод достижения хорошего здоровья и долгой жизни сформулировал Экикен Каибара, японский философ, в 1713 году. Он скончался на следующий год в возрасте 84 лет, что по меркам 18 века было очень неплохо.

Вот почему многие надежды у людей связаны с диетой с ограниченным содержанием калорий. Вот почему ещё большие надежды связывались с методами и компонентами, которые могли бы мимикрировать такую диету в организме – например, деятельность резвератрола, молекулы, действие которого в организме приводит к активации/деактивации части тех же генов, что и при диете с ограничением калорий.

Что будет, если мимикрировать эффект диеты напрямую, путём производства сиртуина в организме? В сентябрьском номере журнала Cell Metabolism, профессор Шин-ичиро Имаи с коллегами опубликовали работу (Satoh et al., 2013), которая и ответила на этот вопрос.

Диета с ограниченным питанием существенно увеличивает уровень протеина Sirt1 и вызывает нейронную активацию в дорсомедиальном и латеральном гипоталамическом ядре (dorsomedial and lateral hypothalamic nuclei), чего не происходит у мыши с дефицитом Sirt1. Возникла гипотеза, что именно эти изменения в гипоталамусе защищают связанное со старением снижение митохондрических функций в скелетных мускулах, изменения в физической активности, температуре тела, потреблении кислорода и качестве сна.
Для изучения работы сиртуина была создана мышь со сверхэксперессией гена SIRT1 в большинстве тканей организма и мышь-BRASTO (brain-specific Sit1-overexpressing) – где увеличенное производство сиртуина происходит только в головном мозге.

Мышь со сверхэкспрессией SIRT1 во всем теле не показала какого-либо существенного продления жизни. А вот BRASTO оправдала надежды. Профессор Имаи со своей командой показали, что у 20-ти месячной крысы (эквивалент 70 летнего человека) показатели здоровья и активности были аналогичным 5-ти месячному возрасту (20 летнего человека). В среднем продолжительность жизни увеличилась на 16% для самочек и 9% для самцов. Если перенести это на людей, то это равнозначно 14 дополнительным годам для женщин и лет 7 для мужчин. Иначе говоря, для женщин это означало бы продление жизни до 100 лет, для мужчин – до 80 с половиной.

Причём мыши могли есть сколько угодно, безо всякого ограничения, в любое время. BRASTO мышки лучше и крепче спали. Смерть от рака для них откладывалась, в сравнении с контрольной группой. Имаи заметил, что изменения говорят не о замедлении процесса старения, а об его откладывании; скорость старения при этом не изменялась.

Выше: Модель роли гипоталамического Sirt1 в регулировании старения и продления жизни у млекопитающих. В гипоталамусе, а именно, в дорсомедиальном и латеральном гипоталамическом ядре, Sirt1 повышает экспрессию Ox2r (рецептор орексина второго типа) и нейронную активацию. Увеличенная нейронная активация в гипоталамусе стимулирует отдел симпатической нервной системы и поддерживает митохондрические функции скелетной мускулатуры, а также тонизирует физическую активность, температуру тела и потребление кислорода. Одновременно сохраняется «молодое» качество сна в процессе старения. Все это поддерживает физиологические характеристики, присущие молодости и приводит к продлению жизни.

Это, несомненно, интересное открытие, которое послужит отправной точкой для многих исследований. Практически, для человека, сейчас это не означает почти ничего: нельзя заново родиться с повышенной экспрессией какого-то гена в гипофизе. Изменить экспрессию этого гена с помощью химических или физических методов тоже возможности пока нет. Но меня заинтересовала возможность такой специфической активации гипоталамуса посредством исключительно психологических методов, и возникла пара идей, которые я собираюсь проверить. Преимущество таких методов – в том, что можно не ограничиваться одним феноменом – на сиртуинах свет клином не сошелся. Одна из идей касается нейронной обратной связи – возможности с помощью ЭЭГ (и не только) «увлечь» мозг идеей омоложения и продления жизни. Конечно, у меня нет возможности отслеживать активацию протеинов в гипоталамусе, но, как видно, есть множество других переменных второго порядка. Да вот прям сейчас и приступлю…

Satoh, A., Brace, Cynthia S., Rensing, N., Cliften, P., Wozniak, David F., Herzog, Erik D., . . . Imai, S.-i. (2013). Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH. Cell metabolism, 18(3), 416-430.

Картинка в начале статьи — сиртуин (Visual Science)